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Le rétinoblastome : traitements actuels et
considérations futures

 

Par  MARIAM ISSA, M.D., ASHWIN MALLIPATNA, MBBS, et STEPHANIE N. KLETKE, M.D., FRCSC

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Le rétinoblastome (RB) est le cancer primitif de l’œil le plus fréquent en pédiatrie. La prise en charge du RB est en constante évolution et les traitements varient d’un centre à l’autre dans le monde. La détection et le traitement précoces sont essentiels pour prévenir la propagation du cancer et optimiser la survie des patients. L’augmentation des taux de survie grâce à la chimiothérapie multimodale et aux progrès de l’administration locale de médicaments a permis de se concentrer davantage sur l’objectif secondaire du sauvetage du globe. Ce numéro d’Ophtalmologie - Conférences scientifiques explore les modalités actuelles de traitement du RB, notamment la chimiothérapie ciblée, les thérapies focales et la chirurgie, ainsi que les nouvelles avancées en matière de soins individualisés et de thérapie génique.

 

Le rétinoblastome (RB) a une prévalence mondiale d’environ 1 enfant sur 17 000, ce qui en fait le cancer primitif de l’œil le plus fréquent chez l’enfant¹. Il survient à la suite d’une mutation biallélique du gène RB1 dans une cellule rétinienne. La perte des fonctions de suppression des tumeurs de la protéine du rétinoblastome entraîne une division cellulaire incontrôlée et des modifications génomiques ultérieures au cours de la progression de la tumeur.

 

L’objectif principal du traitement est de donner la priorité à la survie de l’enfant en détectant et en traitant les tumeurs à un stade précoce et en empêchant leur propagation. Les objectifs secondaires comprennent le sauvetage des yeux et l’optimisation de la vision. La prise en charge primaire dépend de la stadification de la maladie, de la latéralité et du potentiel de vision, et implique des décisions concertées entre la famille et l’équipe multidisciplinaire. L’augmentation des taux de survie, grâce à la chimiothérapie multimodale et aux progrès de  l’administration locale des médicaments, a permis de se concentrer davantage sur l’objectif secondaire du sauvetage du globe (figure 1).

Figure 1. Modalités de traitement pour le rétinoblastome.

Chimiothérapie ciblée pour le RB

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Chimiothérapie intraveineuse

 

Au début des années 1950, la radiothérapie externe (EBRT en anglais pour external beam radiotherapy) s’est imposée comme la première thérapie de sauvetage de l’œil pour le RB intraoculaire avancé². Dans les années 1980, des études ont montré que l’EBRT augmentait le risque à vie d’un néoplasme malin secondaire chez les personnes atteintes d’un RB héréditaire³⁻⁶. Dans les années 1990, le passage à la chimiothérapie intraveineuse (CIV) multi-agents pour réduire la taille de la tumeur – le plus souvent carboplatine, étoposide et vincristine – suivie d’une consolidation par laser focal et cryothérapie, a révolutionné la prise en charge du RB⁷⁻⁸. Cela a conduit à des taux élevés de sauvetage du globe pour les yeux des groupes A-C/stade cT1/2 de la classification internationale intraoculaire des rétinoblastomes (IIRC)⁹ (c’est-à-dire des tumeurs limitées à la rétine ou associées à un essaimage focal ou à un décollement de la rétine)¹⁰⁻¹². Bien que la survie oculaire soit demeurée inférieure à 50 % lorsque le RB était plus avancé dans les groupes D et E/stade cT2/3¹⁰⁺¹³⁻¹⁶, la CIV a contribué à une diminution significative de l’utilisation de l’EBRT et de l’incidence des cancers secondaires radio-induits. Les yeux dans le groupe E/cT3, qui présentent des signes à haut risque, tels que le glaucome néovasculaire et la cellulite orbitaire aseptique, sont encore mieux traités par énucléation¹⁷⁻¹⁹.

 

Les effets indésirables de la CIV comprennent: la myélosuppression, qui peut entraîner des infections systémiques nécessitant des antibiotiques, des transfusions de plaquettes ou de globules rouges, et une toxicité gastro-intestinale non spécifique entraînant une déshydratation et un retard de croissance²⁰. Bien que les toxicités aiguës de la CIV, y compris les nausées et les vomissements, puissent être prises en charge dans les pays développés, elles peuvent être fatales pour près de 5 % des patients vivant dans des régions aux ressources limitées²¹. Les autres risques à long terme comprennent l’ototoxicité due au carboplatine à forte dose²²⁻²⁴, la leucémie myélogène aiguë due à l’étoposide²⁵, ainsi que les impacts négatifs potentiels sur la fertilité future²⁶.

 

La CIV est administrée sur 4 à 6 cycles (toutes les 3 semaines) en fonction de l’étendue de la maladie et du protocole. Nous privilégions la CIV pour le traitement de première intention du RB bilatéral, lorsque les deux yeux nécessitent une réduction de la taille de la tumeur avant l’administration de thérapies focales ou lorsque les tumeurs sont trop proches de la fovéa ou du nerf optique. Elle est également considérée comme une « thérapie de transition » pour la maladie unilatérale chez les enfants âgés de < 3 mois²⁷, jusqu’à ce que la maturation vasculaire soit suffisante pour la chimiothérapie intra-artérielle (CIA), lorsque la CIA pose d’autres défis techniques, et comme thérapie adjuvante pour l’histopathologie à haut risque après l’énucléation.

 

Chimiothérapie intra-artérielle (CIA)

 

En 2008, la CIA a été proposée pour atteindre des concentrations plus élevées de médicaments dans la tumeur, avec une exposition systémique et une toxicité moindres²⁸⁻²⁹. La CIA implique un cathétérisme sélectif de l’artère ophtalmique sous guidage fluoroscopique et une administration ciblée du médicament dans l’œil affecté²⁹⁻³⁰. Les études démontrent que la CIA améliore le sauvetage du globe dans les cas de RB unilatéral avancé (yeux des groupes D et E) par rapport à la CIV, avec moins de complications systémiques et aucune différence en termes de survie globale. Parmi de nombreuses études, un suivi à 5 ans des yeux du groupe D/E ayant subi une CIA a démontré un taux de sauvetage du globe de 70 %³¹. Dans un essai contrôlé randomisé multicentrique, le taux de sauvetage du globe sans progression à 2 ans était significativement plus élevé chez les enfants traités par CIA (53 %) que par CIV (27 %)³². L’amélioration du sauvetage du globe dans les cas de RB intraoculaire avancé grâce à la CIA a conduit à son application à des yeux dont la maladie était moins avancée. Abramson et ses collègues ont constaté que tous les yeux traitables, dont la maladie était moins avancée, ont été sauvés grâce à la CIA sans qu’il soit nécessaire de recourir à l’EBRT³³. Dans une méta-analyse récente de 20 études (1467 yeux) évaluant les résultats et les complications après la CIA, 318 de 906 yeux avancés (35,6 % ; 13 études) ont été sauvés, 174 de 543 (32,0 % ; 16 études) ont été énucléés et 8 de 513 (1,6 % ; 6 études) ont développé une maladie métastatique³⁴.

 

Bien que peu fréquent, la CIA peut aussi être associée à des toxicités oculaires et systémiques potentielles. Les toxicités oculaires comprennent l’œdème périorbitaire transitoire, la rougeur, le ptosis et l’hyperémie frontale. Des cas de choriorétinopathie ischémique et occlusive, d’occlusion de l’artère centrale de la rétine, d’hémorragie du vitré et de décollement de la rétine ont également été rapportés³⁵. Bien que rares, ces complications peuvent affecter la vision. Les effets secondaires systémiques sont légers comparés à ceux rapportés pour la CIV, mais peuvent inclure: bronchospasme, nausées et vomissements, neutropénie et hématome de l’aine³⁶. Les complications neurologiques sont rares.

 

Il n’y a pas de consensus à ce jour sur le protocole optimal de la CIA ou sur l’association de médicaments. Nous utilisons un schéma de chimiothérapie triple (melphalan, topotécan, carboplatine) toutes les 3-4 semaines, le nombre de doses dépendant de la réponse tumorale (médiane 3) évaluée sous anesthésie immédiatement avant chaque dose. La chimioréduction est consolidée par des thérapies focales, si nécessaire. Nos indications actuelles pour la CIA comprennent le traitement primaire de la maladie unilatérale (groupes B-D/stade cT1-2) et de la maladie bilatérale asymétrique lorsque l’autre œil nécessite une énucléation en cas de maladie avancée ou présente de petites tumeurs pouvant être traitées uniquement par des thérapies focales. La CIA est également efficace comme traitement de deuxième intention pour les maladies résiduelles ou récidivantes, soit après une CIA antérieure, soit après d’autres thérapies.

 

Chimiothérapie intravitréenne (CIVit)

 

La présence de grains vitréens au moment du diagnostic pose un défi en termes de pronostic pour le contrôle de la tumeur et le sauvetage de l’œil, en raison de l’avascularisation du vitré et de l’administration médiocre de la chimiothérapie qui en résulte34. Cette situation a radicalement changé avec l’introduction de l’injection de la chimiothérapie directement dans la cavité vitréenne en 2012³⁷⁻³⁸. L’hésitation initiale à effectuer ces procédures était motivée par le principe de préservation de l’intégrité de la paroi de l’œil pendant le traitement du RB intraoculaire, par crainte d’une dissémination extraoculaire³⁸⁻³⁹. Cependant, une étude de cohorte rétrospective portant sur plus de 3 500 injections dans 10 centres spécialisés dans le rétinoblastome à travers le monde n’a signalé aucun événement extraoculaire lors de l’utilisation de la technique renforcée en matière de sécurité décrite par Munier et ses collègues³⁸⁺⁴⁰. Cette technique comprend l’identification d’un site d’injection exempt de tumeur, d’essaimage et de décollement de la rétine par biomicroscopie à ultrasons (UBM), la réalisation d’une paracentèse de la chambre antérieure pour abaisser la pression intraoculaire et empêcher le reflux pendant l’injection, et la stérilisation du trajet de l’aiguille par triple cryothérapie de congélation et de décongélation³⁷. Les injections sont répétées toutes les 3-4 semaines en fonction de la réponse des grains vitréens, une dose de consolidation étant administrée après la régression des grains vitréens. Le melphalan est l’agent le plus couramment utilisé, associé au topotécan, lorsque la monothérapie ne permet pas de contrôler l’essaimage. Nos indications actuelles pour la CIVit sont la thérapie primaire ou secondaire de l’essaimage vitréen, en association avec d’autres modalités ciblant les tumeurs rétiniennes associées. Les toxicités potentielles comprennent l’infection, l’hémorragie du vitré, la cataracte, le décollement de la rétine et la rétinopathie « poivre et sel » due à la toxicité du melphalan⁴¹.

 

Chimiothérapie intracamérulaire (CIC)

 

La CIA et la CIVit sont peu efficaces pour contrôler l’essaimage dans la chambre antérieure, car ils sont incapables d’atteindre des concentrations tumorales dans l’humeur aqueuse⁴². Dans la plupart des cas, la présence d’un essaimage dans la chambre antérieure laisse présager un mauvais pronostic et constitue une indication pour l’énucléation. Cela a été remis en question par l’introduction récente de la CIC par Munier et ses collègues⁴³⁻⁴⁷. La technique de la CIC, dont la sécurité est renforcée, implique des injections intracamérulaires avec la suppression pharmacologique de la sécrétion aqueuse pour empêcher la dilution du médicament⁴⁷. Une longue aiguille de 34G est utilisée pour retirer l’humeur aqueuse des chambres antérieure et postérieure⁴⁷. Tout en maintenant la position de l’aiguille, la seringue est changée et le volume aspiré est remplacé par du melphalan ou du topotécan⁴⁷⁻⁴⁸. Un tiers du volume est administré dans la chambre antérieure et deux tiers dans la chambre postérieure par une approche transiridienne sur un site exempt de tumeur par biomicroscopie ultrasonique (UBM)⁴⁷. Une triple cryothérapie de congélation et de décongélation est appliquée au site d’injection. La plus grande étude rétrospective sur la CIC dans les cas d’essaimage dans la chambre antérieure a rapporté une préservation du globe dans 85 % et 100 % de survie sans métastase44. Les effets indésirables comprennent l’hétérochromie et l’atrophie de l’iris, la cataracte et les synéchies postérieures44. Actuellement, nous envisageons la CIC pour des cas sélectionnés de RB antérieur diffus avec un bon potentiel visuel et sans crainte de maladie extraoculaire⁴⁷⁺⁴⁹. La sécurité et l’efficacité prometteuses font de la CIC une modalité de traitement ciblé précieuse qui continue d’être explorée.

 

Chimiothérapie périoculaire

 

Pour augmenter la concentration intraoculaire de médicaments cytotoxiques tout en minimisant la toxicité systémique, la chimiothérapie périoculaire locale a été explorée. Le carboplatine périoculaire atteint une concentration plus élevée dans le vitré que l’administration intraveineuse⁵⁰. Cependant, l’injection locale est associée à une atrophie du nerf optique et à une fibrose orbitaire sévère avec une motilité oculaire limitée⁵¹. Une étude de phase I sur le topotécan périoculaire a montré une légère toxicité locale et aucune incidence de toxicité systémique⁵². Le topotécan périoculaire dans la colle de fibrine a permis de réduire le volume des petits RB récidivants sans effets indésirables oculaires⁵³. Yousef et ses collègues ont constaté que le topotécan périoculaire était efficace et entraînait moins de complications au niveau de la motilité oculaire que le carboplatine⁵⁴.

 

De nouveaux modes d’administration de médicaments adaptés à une utilisation périoculaire sont à l’étude. Deux études parallèles de phase I à doses croissantes menées à un seul site à l’Hôpital pour enfants malades et à l’Hôpital pour enfants de Phoenix (Arizona) ont évalué la sécurité et l’efficacité du topotécan à libération prolongée administré localement à l’aide d’une nouvelle plaque épisclérale (« chimioplaque »)⁵⁵⁻⁵⁶. La plaque de silicone est collée à la sclérotique pendant 42 jours et facilite la diffusion du topotécan dans l’ensemble de l’œil, sans absorption systémique. Quarante-et-un yeux/participants ont été traités avec 5 niveaux de dose (ND). Trois participants ont été recrutés dans le cadre d’une thérapie primaire ; 38 ont été recrutés après l’échec des thérapies standards. Une réponse complète soutenue a été observée dans 27/39 yeux évaluables (69 %) ; ND1 43 %, ND2 83 %, ND3 89 %, ND4 67 %, ND5 40 %. La toxicité oculaire au ND1-3 était une inflammation gérable, mais au ND4/5, il s’agissait d’une « toxicité limitant la dose » sévère. Aucun participant n’a présenté de toxicité systémique liée à l’étude. Le suivi moyen est de 2 ans (de 0,2 à 3 ans). Ce nouveau traitement prometteur a le potentiel d’élargir le paradigme du traitement multimodal du RB intraoculaire.     

 

Thérapies focales

 

Les thérapies focales, y compris le laser et la triple cryothérapie avec congélation et décongélation, jouent un rôle essentiel dans la consolidation de la réponse après la chimiothérapie (CIV, CIA ou périoculaire), en détruisant précisément toutes les cellules tumorales restantes⁵⁷. Le laser et/ou la cryothérapie sont également indiqués comme traitement de première ligne pour les petites tumeurs (< 3 mm) du groupe A/cT1 qui épargnent la fovéa et le nerf optique⁵⁸, et comme traitement de deuxième ligne pour les récidives tumorales rétiniennes. Les thérapies focales sont réalisées sous anesthésie générale et répétées toutes les 3-4 semaines, le nombre de séances dépendant de la réponse tumorale. Compte tenu de la cicatrice associée plus précise, nous préférons le laser pour les tumeurs postérieures, en particulier à proximité de la fovéa ou du nerf optique, et la cryothérapie pour les tumeurs plus périphériques.

 

Les lasers les plus couramment utilisés pour le traitement du RB sont le Nd:YAG à fréquence doublée de 532 nm et la diode semi-conductrice de 810 nm, délivrés par voie transpupillaire par ophtalmoscopie indirecte⁵⁹. Bien que les approches de photocoagulation et de thermothérapie aient toutes deux été décrites, nous préférons la photocoagulation. Le laser est délivré de manière confluente sur la surface de la tumeur et le laser encerclant perturbe l’apport sanguin de la tumeur. C’est pourquoi le laser est généralement utilisé après la fin de la chimiothérapie. En raison de sa pénétration plus profonde, le laser 810 nm est utilisé avec ou sans le laser 532 nm pour les tumeurs calcifiées de grande taille. Les complications potentielles comprennent la cataracte, l’atrophie de l’iris, le décollement de la rétine, l’essaimage, la traction du vitré et l’extension de la maladie extra-oculaire avec un laser agressif. Nous commençons les traitements à faible puissance et titrons la puissance et la durée pour obtenir un blanchiment adéquat de la tumeur et de la rétine.

 

La tomographie par cohérence optique (TCO) portable permet une thérapie laser de précision en identifiant les petites tumeurs subcliniques⁶⁰⁻⁶¹ et les récidives tumorales⁶², en différenciant les récidives en bordure de tumeur de la gliose⁶³, en évaluant l’architecture fovéale et en confirmant la relation de la tumeur avec la fovéa⁶²⁺⁶⁴ et le nerf optique⁶³. La TCO oriente le diagnostic, le traite­ment ou les décisions de suivi dans 94 % des séances⁶⁵. La TCO est particulièrement utile pour le dépistage des tumeurs invisibles chez les nouveau-nés à risque qui héritent de la mutation RB1 d’un parent atteint⁶²⁺⁶⁶⁻⁶⁷. La détection précoce de ces tumeurs lorsqu’elles sont petites est importante, car elles se développent dans la macula tôt dans la vie et sont visuellement significatives⁶⁸⁺⁶⁹. En outre, les tumeurs plus petites peuvent être traitées au laser primaire, ce qui est préférable à la chimiothérapie, car la CIV et la CIA posent des problèmes pour les nouveau-nés. Dans notre centre, nous effectuons un dépistage par TCO du pôle postérieur pour localiser les petites tumeurs invisibles qui ne sont pas vues cliniquement (Figure 2)⁶⁵. Des callipers sont utilisés pour cartographier l’emplacement de la tumeur sur l’image du fond d’œil associée, et des repères anatomiques (tels que les bifurcations des vaisseaux) sont utilisés pour guider la photocoagulation au laser 532 nm⁷⁰. La précision de la localisation d’un tir laser initial est confirmée par la TCO, et le traitement au laser est achevé. La TCO post-laser confirme que le traitement est adéquat. Alors que le dépistage standard des nouveau-nés à risque implique un examen dilaté de la rétine au cours de la première semaine de vie et un test génétique postnatal du sang du cordon ombilical, notre centre propose un diagnostic prénatal de RB héréditaire par amniocentèse. Les nouveau-nés chez qui il a été confirmé qu’ils sont porteurs de la mutation familiale RB1 bénéficient d’un accouchement prématuré (36 semaines de gestation) dans un centre d’obstétrique à haut risque, afin de permettre un examen dilaté de la rétine et un dépistage par TCO dans les 48 premières heures de vie. Cette approche réduit la probabilité que les yeux présentent des tumeurs à la naissance à 21 %, contre 50 % à terme, et est associée à de meilleurs résultats visuels⁶⁹. La TCO de dépistage du pôle postérieur est répétée jusqu’à l’âge de 9 mois, lorsque de nouvelles tumeurs ont tendance à apparaître en périphérie.

Figure 2. L’amniocentèse a confirmé que cet enfant était porteur de la mutation familiale pathogène RB1 pendant la période prénatale. Après un accouchement prématuré à 36 semaines de gestation, l’enfant a été examiné à intervalles fréquents (barres jaunes, calendrier eCancerCare) et de petites tumeurs ont été traitées dans les deux yeux. 

figure 2.jpg

A. Peu après la naissance, la TCO de dépistage a détecté une petite tumeur inféronasale subclinique dans l’œil droit (jaune). La TCO a également confirmé une activité résiduelle dans une cicatrice maculaire à proximité de la fovéa (vert). La TCO post-laser immédiate a confirmé le blanchiment et l’œdème de la tumeur. 

B. L’enfant présente des cicatrices plates et inactives cliniquement et par TCO dans l’œil droit à 3 ans de suivi. La chronologie d’eCancerCare illustre les événements : examen de stadification sous anesthésie (EUA), barre rouge ; EUA, barres jaunes ; et thérapie focale, diamants bleus. Le pronostic visuel est excellent. 

La TCO est également utile pour guider le traitement des tumeurs périfovéales. Le traitement au laser classique des tumeurs périfovéales constitue une menace pour la vision en raison de la proximité de la fovéa ou des fibres papillomaculaires, ou de la migration des cicatrices du laser. Notre centre utilise une technique de laser séquentiel épargnant la fovéa, guidée par TCO71. Une fois la fovéa localisée par TCO, le laser est d’abord appliqué à une zone en forme de croissant comprenant la tumeur externe (épargnant la fovéa) et la rétine adjacente. On pense que le laser initial détruit l’irrigation sanguine de la tumeur et que la cicatrice qui en résulte crée une force qui éloigne la tumeur de la fovéa, où elle peut ensuite être traitée au laser⁷¹. La TCO est également utilisée pour identifier les zones de maladie résiduelle ou récidivante.

 

La thermothérapie potentialisée par le vert d’indocyanine (ICG) est un ajout précieux aux options de traitement du RB⁷²⁻⁷³. L’administration du colorant ICG par voie intraveineuse avant le laser améliore l’absorption de la diode de 810 nm avec des paramètres laser potentiellement réduits. En plus de l’effet direct du laser, l’effet photodynamique de l’ICG est supposé générer de l’oxygène réactif, qui détruit les cellules tumorales⁷². Nous envisageons le laser potentialisé par l’ICG pour le traitement des tumeurs résistantes à la thérapie laser conventionnelle.

 

Chirurgie

 

Les interventions intraoculaires dans les yeux atteints de RB active étaient traditionnellement évitées en raison du risque d’extension extraoculaire iatrogène et de métastases. En 2013, Ji et ses collègues ont rapporté le succès d’une vitrectomie par la pars plana (VPP) chez un enfant présentant un essaimage vitréen récidivant et réfractaire⁷⁴. Le rôle de l’endo­résection tumorale dans la prise en charge multimodale du RB réfractaire aux thérapies standards a été exploré plus avant en Chine, en raison des taux élevés de refus parental de l’énucléation et de l’abandon du traitement. En 2017, Zhao et ses collègues ont rapporté l’utilisation de la VPP planifiée et de l’endorésection comme alternative à l’énucléation chez 21 enfants monoculaires atteints de RB réfractaire⁷⁵. Grâce à cette intervention, 86 % des yeux ont été sauvés, sans aucun cas de métastase ou de décès, et 78 % ont atteint une acuité visuelle fonctionnelle. Dans une étude portant sur 960 enfants atteints de RB intraoculaire dans 29 centres chinois, le sauvetage des yeux par tylectomie a montré une survie à 5 ans spécifique à la maladie supérieure à celle du sauvetage des yeux sans tylectomie (96 % contre 90 %), et comparable à celle observée avec l’énucléation primaire (96 % contre 95 %)⁷⁶.

 

Si l’énucléation reste la modalité de traitement la plus sûre pour le RB, en particulier pour les yeux du groupe E/cT3 et les yeux dont la maladie est avancée dans le groupe D/cT2, la tylectomie améliorée en termes de sécurité peut contribuer au sauvetage des yeux réfractaires à la thérapie standard dans des cas sélectionnés. Les contre-indications comprennent l’obscurcissement du disque optique ou la présence d’une atteinte du nerf optique ou d’une atteinte extraoculaire. Les précautions de sécurité comprennent la sélection minutieuse de sites de sclérotomie exempts de tumeurs, la perfusion continue de melphalan dans une solution saline équilibrée et la cryothérapie triple congélation-décongélation sur les sites de sclérotomie. Le laser Barricade autour des tumeurs avant et pendant l’opération et l’huile de silicone stabilisent la rétine. Les tumeurs molles sont endoréséquées avec le vitrecteur et un fragmatome est utilisé pour désintégrer les tumeurs calcifiées. Un échantillon de vitré non dilué et le liquide de la cassette de vitrectomie sont envoyés pour analyse cytologique. Il est impératif d’obtenir le consentement éclairé de la famille et d’adopter une approche collaborative entre le spécialiste du RB et le chirurgien vitréo-rétinien. Notre expérience de la tylectomie précoce après l’échec des soins standards a inclus 8 yeux (tous du groupe D/cT2b) de 8 enfants depuis 2018. Avec un suivi médian de 15 mois, le sauvetage du globe était de 88 % sans aucun cas d’extension extraoculaire ou de métastase.

 

Biopsie liquide de l’humeur aqueuse (HA)

 

Contrairement à de nombreux autres cancers, le RB est diagnostiqué cliniquement sans biopsie ni marqueurs tumoraux génétiques et permet d’établir un pronostic d’après la réponse au traitement. La plupart des tumeurs résultent d’une mutation biallélique du gène RB1. D’autres modifications génétiques, appelées altérations du nombre de copies somatiques (SCNA), contribuent à la progression de la tumeur⁷⁷⁻⁸⁰.

 

Suite à l’introduction de la CIVit et de l’accès sécurisé à l’HA par paracentèse, Berry et ses collègues ont démontré que l’HA contient de l’acide désoxyribonucléique libre de cellules (cfDNA ; fragments d’ADN libérés par les cellules) spécifique de la tumeur, qui a un potentiel de biomarqueur et peut servir de « biopsie liquide » pour le RB⁸¹. Les profils d’altération du nombre de copies somatiques peuvent être identifiés dans l’HA et prédire la réponse de la tumeur à la thérapie⁸². Plus précisément, la présence d’un gain du chromosome 6p est un biomarqueur pronostique potentiel d’une maladie de forme agressive⁸²⁻⁸³, tandis que les profils d’HA sans SCNA sont rétrospectivement corrélés à une meilleure réponse thérapeutique et au sauvetage des yeux⁸². L’échantillonnage longitudinal des HA pendant la période de traitement reflète une mesure en temps réel de la réponse thérapeutique⁸²⁺⁸⁴. Les augmentations de la fraction tumorale des HA (la proportion de cfDNA qui est dérivée de la tumeur) correspondent à l’activité résiduelle.

 

Récemment, la première étude prospective évaluant l’HA au moment du diagnostic et longitudinalement tout au long du traitement a confirmé que le gain de 6p et/ou le gain focal de MYCN étaient associés à la forme agressive de la maladie⁸⁵. En outre, les diminutions de la fraction tumorale pendant le traitement sont en corrélation avec la régression de la maladie intraoculaire. En résumé, la biopsie liquide de l’HA présente un potentiel pronostique intéressant. Bien que les résultats cliniques guident actuellement notre gestion du RB, la biopsie liquide de l’HA est un complément prometteur pour prédire la réponse aux thérapies de sauvetage du globe. En outre, l’identification de biomarqueurs importants pourrait permettre l’étude future de thérapies ciblées, ce qui permettrait des soins individualisés et de précision.

 

Thérapie génique et traitements par virus oncolytique

 

La thérapie génique est une autre modalité étudiée pour traiter localement le RB intraoculaire et éviter la toxicité de la chimiothérapie systémique. Dans une étude de phase I à doses croissantes, Chévez-Barrios et ses collègues ont évalué la faisabilité et l’innocuité de la thérapie génique par adénovirus pour le traitement des grains vitréens chez des enfants atteints de RB réfractaire et menacés d’énucléation imminente⁸⁶. L’administration intravitréenne d’un vecteur adénoviral porteur du gène suicide de la thymidine kinase de l’herpès simplex (AdV/TK), suivie d’un traitement systémique au ganciclovir, a permis d’obtenir une résolution clinique des grains vitréens dans 7/8 yeux, avec un profil d’innocuité acceptable. Cependant, tous les yeux ont ensuite été énucléés en raison de la progression de leurs tumeurs primaires, qui n’ont pas été traitées par thérapie génique86. Cette approche n’a pas été développée après l’introduction de la CIVit.

 

D’autres études ont rapporté l’efficacité d’adénovirus oncolytiques spécifiques, tels que H101 et VCN-01, dans l’inhibition du RB in vivo et in vitro. H101 est un adénovirus à réplication sélective conçu pour se répliquer dans les cellules cancéreuses dont la voie p53 est défectueuse, provoquant ainsi des effets cytopathiques. Song et ses collègues ont démontré que H101 cible efficacement les cellules du RB in vitro, réduit la charge tumorale et prolonge la durée de survie chez la souris⁸⁷. VCN-01 est un adénovirus oncolytique conçu pour se répliquer dans les cellules tumorales présentant des niveaux élevés d’E2F-1 libre, conséquence d’un dysfonctionnement de la voie RB1. Le VCN-01 s’est révélé sûr et efficace dans les modèles précliniques, avec des résultats prometteurs dans les premières données de phase I⁸⁸. Une étude de phase I est actuellement en cours et recrute des enfants atteints de RB réfractaire ou récidivant⁸⁹. Dans l’ensemble, les adénovirus oncolytiques sont prometteurs en tant que thérapies adjuvantes pour le traitement du RB, bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires.

 

Conclusions

 

La prise en charge du RB est en constante évolution, l’objectif premier étant de sauver la vie de l’enfant. Malgré les nombreux traitements disponibles pour sauver les yeux, l’énucléation reste un traitement important et sûr pour les yeux dont la maladie est avancée. Les progrès de la chimiothérapie ciblée se sont révélés inestimables pour traiter des formes de RB auparavant incurables, caractérisées par un essaimage vitréen et dans la chambre antérieure. Le laser focal et la cryothérapie continuent de jouer un rôle essentiel dans la consolidation du traitement après la chimiothérapie. La thérapie laser guidée par TCO permet une prévention secondaire du RB grâce au diagnostic prénatal et au traitement précoce des nouveau-nés à haut risque. La tylectomie est désormais envisagée avec prudence dans certains cas réfractaires aux thérapies standards. La biopsie liquide de l’HA permet potentiellement d’établir le pronostic de la maladie et de développer des thérapies ciblées. Les progrès des thérapies ciblées pour le rétinoblastome promettent d’améliorer la survie, le sauvetage du globe et la qualité de vie des enfants atteints dans le monde entier.

 

Références

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La Dʳᵉ Issa est une résidente PGY1 au département d’ophtalmologie et des sciences de la vision de l’Université de Toronto, Toronto, Ontario.

Le Dʳ Mallipatna est professeur adjoint au département d’ophtalmologie et des sciences de la vision de l’Université de Toronto et un ophtalmologue pédiatrique et directeur du programme rétinoblastome, Hôpital pour enfants malades, Toronto, Ontario.

La Dʳᵉ Kletke est professeure adjointe au département d’ophtalmologie et des sciences de la vision de l’Université de Toronto et un ophtalmologue pédiatrique dans le programme rétinoblastome, Hôpital pour enfants malades, Toronto, Ontario

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