D’autres voies inflammatoires contribuent également à la pathogenèse de l’AG. L’activation de l’inflammasome « pyrin » (récepteur de la famille des récepteurs à domaine d’oligomérisation lié aux nucléotides) entraîne l’assemblage d’un complexe multiprotéique et l’activation de la caspase-1, ce qui favorise la maturation et la libération des cytokines pro-inflammatoires interleukine-1β et interleukine-18, et induit une mort cellulaire pyroptotique²¹. Bien que l’activation de l’inflammasome ait été associée à la mort des cellules de l’EPR, le mécanisme exact reste à élucider²². L’accumulation d’acide ribonucléique, de composants des drusens (tels que le C1q) et d’autres composants du complément, tels que le C3a et le C5a, a été associée à l’activation de l’inflammasome²².

 

Une activation accrue des voies de dysfonctionnement mitochondrial a été mise en évidence dans l’AG²³. L’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) peut altérer la fonction mitochondriale des cellules de l’EPR, entraînant une inflammation accrue qui amplifie la production d’ERO, créant ainsi une boucle de rétroaction positive²⁴. Ces lésions oxydatives conduisent à un dysfonctionnement de l’EPR et à l’apoptose, ce qui précipite la dégénérescence des photorécepteurs²⁴. Un métabolisme énergétique défectueux, une mitophagie altérée et une production accrue d’espèces réactives de l’oxygène contribuent au stress cellulaire, à l’inflammation et à l’apoptose au niveau de l’EPR et de la rétine externe²⁵. Le dysfonctionnement de l’EPR qui en découle, associé à l’activation du complément, entraîne une dégénérescence de la choriocapillaire. La choriocapillaire, principale source d’apport vasculaire de la rétine externe, se dégrade généralement dans l’AG parallèlement à la perte de l’EPR et des photorécepteurs²⁶. En effet, les déficits de débit au niveau de la choriocapillaire ont été associés à une progression plus rapide des lésions de l’AG et à une diminution de la fonction visuelle centrale²⁷⁻²⁸. L’étendue de l’altération de la choriocapillaire dépasse souvent les limites de l’atrophie, ce qui permet de l’utiliser en imagerie quantitative comme marqueur de risque et de progression²⁹. Finalement, la combinaison d’un dysfonctionnement chronique de l’EPR, du stress oxydatif, d’une inflammation déclenchée par le complément et de la perte de soutien apporté par la choriocapillaire entraîne une atrophie irréversible des photorécepteurs.

 

L’AG se caractérise également par un métabolisme lipidique anormal. L’accumulation de céramides et la diminution des phospholipides témoignent d’une perturbation importante de l’homéostasie lipidique³⁰⁻³¹. Des gènes intervenant dans le métabolisme lipidique, notamment ABCA1 et GPX4, ont été identifiés comme cibles thérapeutiques potentielles dans la DMLA³². Une altération du transport des lipides, l’accumulation de lipoprotéines et une dérégulation de l’efflux de cholestérol dans l’EPR contribuent ensemble à la formation de drusens³³.

 

Les variants génétiques qui influencent le plus fortement le risque d’AG sont liés à la voie du complément, notamment les gènes CFH, CFB, FHR1-FHR3 et C3⁸⁺³⁴. Plusieurs gènes ont été associés au risque d’évolution de l’AG. Les allèles à risque des gènes ARMS2 (susceptibilité à la maculopathie liée à l’âge 2) et HTRA1 (sérine peptidase 1 à besoin élevé en température A), en particulier le polymorphisme nucléotidique simple rs10490924, ont été associés à une expansion plus rapide des lésions de l’AG. Les gènes ARMS2 et HTRA1 sont étroitement liés. Les patients présentant deux allèles à risque (TT) ont affiché le taux d’élargissement des lésions de l’AG le plus élevé (0,317 mm/an, IC à 95 % : 0,279 à 0,355), suivis par ceux présentant un allèle (GT ; 0,298, IC à 95 % : 0,271 à 0,324) et ceux ne présentant aucun allèle de risque (GG ; 0,224, IC à 95 % : 0,195 à 0,252, P < 0,0001)³⁵. L’augmentation de l’hypertrophie était plus marquée dans les yeux présentant de petites lésions³⁵. La fonction exacte de la protéine ARMS2 est inconnue, bien qu’elle puisse réguler l’homéostasie mitochondriale et la matrice extracellulaire³⁶. À l’inverse, la sérine protéase HTRA, codée par le gène HTRA1, régule la croissance cellulaire, et sa surexpression a été associée à l’inflammation et à la néovascularisation, en particulier au niveau de l’interface entre l’EPR et la membrane de Bruch³⁷. Les loci rs1184959 de la protéine arginine méthyltransférase 6 et rs2839127 de la lanostérol synthase ont également été associés à la progression de la maladie³⁸. La protéine PRMT6, qui intervient dans la modification post-traductionnelle des protéines, contribue à la structure normale de la rétine. L’expression de PRMT6 est plus importante dans l’EPR périphérique et dans la choroïde que dans la région centrale, et une dérégulation pourrait influencer la localisation des lésions de l’AG³⁸. Enfin, la protéine LSS est une enzyme intervenant dans la synthèse du cholestérol et elle est nécessaire au bon fonctionnement du système vasculaire rétinien³⁸. Ensemble, ces loci constituent des cibles potentielles pour la stratification des risques et les traitements futurs.

 

Imagerie et biomarqueurs dans le diagnostic

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L’imagerie rétinienne multimodale joue un rôle important dans le diagnostic et le suivi de l’AG. Ces dernières années, des études s’appuyant sur des modèles d’apprentissage automatique ont permis de confirmer et d’identifier plusieurs biomarqueurs importants de la sévérité et de la progression de la maladie. La tomographie par cohérence optique (OCT) et l’autofluorescence du fond de l’œil (FAF) sont les modalités les plus couramment utilisées dans la surveillance de l’AG³⁹⁻⁴⁰. L’OCT offre une visualisation transversale haute résolution des couches rétiniennes et permet de diagnostiquer l’AG de manière fiable. De nombreux termes établis par le programme « Classification of Atrophy Meetings » sont désormais utilisés pour décrire la sévérité des lésions possibles de l’AG visibles à l’OCT, notamment l’atrophie complète de l’EPR et de la rétine externe (cRORA), l’atrophie incomplète de l’EPR et de la rétine externe (iRORA), l’atrophie complète de la rétine externe (cORA) et l’atrophie incomplète de la rétine externe (iORA)⁴¹. La cRORA est définie par une hypertransmission choroïdienne homogène et l’absence de la bande de l’EPR mesurant ≥ 250 μm, accompagnées d’un amincissement de la rétine externe sus-jacente et d’une perte de photorécepteurs. L’iRORA est définie comme une région d’hypertransmission choroïdienne et d’atténuation ou de perturbation correspondante de l’EPR, avec une dégénérescence des photorécepteurs sus-jacente qui ne répond pas à la définition de la cRORA. Malgré leur valeur pronostique, la détection de l’iRORA présente certaines limites, notamment des variations entre les appareils OCT et des difficultés à mesurer avec précision la taille pour la distinguer de la cRORA lorsque les lésions s’étendent à la limite de coupes adjacentes⁴²⁻⁴³. L’OCT permet également de détecter les drusens, des PDR et des foyers hyperréfléchissants, qui ont été identifiés comme des facteurs de risque d’apparition et de progression de l’AG⁴²⁺⁴⁴⁻⁴⁶.

 

La FAF permet de visualiser les propriétés d’autofluorescence de la lipofuscine, un sous-produit accumulé résultant de la détérioration des photorécepteurs³⁹. Bien que la lipofuscine s’accumule avec l’âge, les lésions de l’AG sont dépourvues de lipofuscine en raison de l’atrophie de l’EPR, ce qui se traduit par des zones hypofluorescentes sur la FAF³⁹. Sur la photographie en couleur du fond d’œil, les drusens apparaissent sous forme de dépôts jaunâtres-blanchâtres, tandis que sur la FAF, ils peuvent présenter une autofluorescence réduite, en corrélation avec l’amincissement de la rétine externe⁴⁹. Les PDR apparaissent sous la forme de réseaux entrelacés de lésions hypoautofluorescentes, à savoir des points ou des rubans, sur un fond présentant une autofluorescence légèrement réduite ou isoautofluorescente⁵⁰⁻⁵¹. Les lésions vitelliformes présentent généralement une hyperautofluorescence intense aux stades précoces, mais deviennent hypoautofluorescentes à mesure que l’atrophie progresse⁵².

 

Modifications du mode de vie

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Plusieurs facteurs de risque modifiables importants doivent être pris en compte chez les patients atteints de DMLA sèche, y compris l’AG. L’arrêt du tabac est extrêmement important chez les patients à risque de DMLA et chez ceux qui en sont déjà atteints¹⁵⁺⁵³. Une histoire tabagique de 40 paquets-années était associée à un risque plus de trois fois supérieur de l’AG, et les fumeurs actuels présentent un risque de développer la DMLA trois fois plus élevé que les patients n’ayant jamais fumé¹⁵⁺⁵³. De plus, certaines études suggèrent que cette augmentation du risque peut être partiellement inversée après l’arrêt du tabac¹⁵. Des modifications alimentaires, en particulier le respect d’un régime méditerranéen, ont été associées à une diminution de la progression vers la DMLA avancée⁵⁴. Une activité physique accrue pourrait être associée à une incidence réduite et à un ralentissement de la progression de la DMLA⁵⁵.

 

Traitements actuels

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Chez les patients atteints d’une DMLA intermédiaire bilatérale ou présentant une DMLA intermédiaire dans un œil et une DMLA avancée dans l’autre, les études AREDS (Age-Related Eye Disease Study) et AREDS2 ont montré qu’une supplémentation orale en micronutriments pouvait ralentir la progression de la DMLA⁵⁶. Une analyse a posteriori réalisée en 2025 sur les participants à l’étude AREDS2 a révélé que l’assignation aléatoire à un traitement à base de lutéine et de zéaxanthine réduisait la progression de l’AG par rapport au groupe témoin, mesurée en termes de proximité (-34,3 μm/an ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : -60,8 à -7,8 ; P = 0,011), bien qu’aucune différence significative n’ait été observée en termes de progression en surface⁵⁷. Cette étude a fourni les premières données à grande échelle démontrant que la prise de compléments vitaminiques AREDS2 avait un impact sur l’étendue de la progression de l’AG vers la fovéa. Il est important de noter que la supplémentation AREDS2 n’est pas un traitement permettant de faire régresser une AG déjà établie.

 

Au-delà des bénéfices préventifs des études AREDS/AREDS2, il n’existait jusqu’à récemment aucun traitement fondé sur des données probantes permettant de ralentir la progression de l’AG. En 2023, le pegcétacoplan et l’avacincaptad pégol (ACP) ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de l’AG secondaire à la DMLA⁵⁸. Ces deux médicaments ciblent la cascade du complément ; le pegcétacoplan cible le composant 3 du complément (C3), et l’ACP cible le C5⁵⁸. Les données disponibles à ce jour suggèrent que les bénéfices de ces traitements sont essentiellement d’ordre anatomique et se limitent à ralentir la progression de l’AG sans pouvoir la faire régresser. Un suivi à plus long terme pourrait être nécessaire pour démontrer un effet préventif, les essais cliniques pivots commençant seulement à publier des données au-delà de 24 mois⁵⁹. En août 2026, aucun de ces deux médicaments n’avait été autorisé par Santé Canada pour une utilisation chez les patients atteints d’AG, bien que l’ACP fasse actuellement l’objet d’un examen⁶⁰⁻⁶¹.

 

ACP

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Les essais GATHER1 et GATHER2 constituent les principales données étayant l’efficacité de l’ACP⁶²⁻⁶³. L’étude GATHER1 était une étude en deux parties qui a randomisé 77 yeux selon un rapport 1:1:1 entre l’ACP à 1 mg, l’ACP à 2 mg ou une injection intravitréenne simulée, et 209 yeux selon un rapport 1:2:2 entre l’ACP à 2 mg, l’ACP à 4 mg et une injection simulée, selon un schéma posologique mensuel dans tous les cas⁶². Dans les yeux recevant 4 mg d’ACP, la croissance moyenne des lésions de l’AG, calculée par la méthode des moindres carrés (MMC), était de -0,167 mm² (IC à 95 % : -0,273 à -0,062), ce qui représente une différence de -30,0 % par rapport au groupe placebo, tandis que la différence de croissance des lésions (MMC) était de -28,1 % (-0,168 mm² ; IC à 95 % : -0,271 à -0,066) dans les yeux recevant 2 mg d’ACP par rapport au groupe placebo. Les doses de 2 mg et de 4 mg d’ACP ont toutes deux permis d’améliorer numériquement la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) et l’AV en faible luminosité par rapport au groupe placebo, bien que ces résultats n’aient pas été statistiquement significatifs. L’ACP a été bien toléré, la plupart des événements indésirables (EI) étant liés à la technique d’injection. Un cas d’inflammation intraoculaire a été observé dans le groupe ACP 2 mg (1,5 %) et aucun cas d’endophtalmie n’a été signalé. Un EI oculaire sévère a été observé dans chaque groupe d’intervention : une neuropathie ischémique optique dans le groupe ACP 2 mg (1,5 %) et un décollement de la rétine dans le groupe ACP 4 mg (1,2 %). Une DMLAn d’apparition récente a été observée dans 8 yeux (11,9 %) du groupe ACP 2 mg, dans 9 yeux (10,7 %) du groupe ACP 4 mg et dans 2 yeux (1,8 %) du groupe placebo. Une néovascularisation choroïdienne a été identifiée dans 4 yeux (4,8 %) du groupe ACP 4 mg et dans 1 œil (0,9 %) du groupe placebo.

 

L’étude GATHER2 a randomisé 448 yeux selon un rapport 1:1 entre un traitement par ACP 2 mg par mois et un traitement simulé⁶³. À 12 mois, les yeux recevant 2 mg d’ACP ont été ré-randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par ACP 2 mg par mois ou passer à un traitement par ACP à 2 mg tous les deux mois (TDM). La différence moyenne selon la MMC dans la croissance de la lésion de l’AG dans le groupe recevant 2 mg d’ACP par mois par rapport au groupe placebo était de -0,724 mm² (-14 % ; IC à 95 % : -1,315 à -0,133 ; P = 0,017), et s’élevait à -0,976 mm² (-19 % ; IC à 95 % : -1,575 à -0,377 ; P = 0,002) pour l’ACP à 2 mg TDM par rapport au placebo à 24 mois. À 24 mois, la différence de variation de la MAVC était de -0,83 lettre selon l’échelle ETDRS (étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique) (IC à 95 % : -3,79 à 2,12 ; P = 0,58). L’ACP a été globalement bien toléré, bien qu’un plus grand nombre de cas d’EI oculaires survenus pendant le traitement aient été associés à l’ACP dans l’œil étudié au sein du groupe recevant 2 mg d’ACP (n = 7 ; 3,1 %) par rapport au groupe placebo (n = 2 ; 0,9 %). Sur une période de 24 mois, 1 cas (0,4 %) d’inflammation intraoculaire a été observé dans le groupe de traitement et 1 cas (0,4 %) d’endophtalmie confirmée. On a recensé 26 cas (11,6 %) de néovascularisation choroïdienne d’apparition récente dans le groupe ACP 2 mg et 20 (9,0 %) dans le groupe placebo.

 

Pegcétacoplan

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Les données clés concernant le pegcétacoplan proviennent des essais de phase III OAKS et DERBY, qui ont randomisé au total 1 258 yeux et en ont analysé 1 211 (96,3 %) dans la population en intention de traiter modifiée (ITTm)⁶⁴. Les participants ont été randomisés selon un rapport 2:2:1:1 pour recevoir soit des injections intravitréennes mensuelles de 15 mg de pegcétacoplan, soit du pegcétacoplan administré TDM, soit un traitement simulé mensuel, soit un traitement simulé TDM. Sur une période de 24 mois, la variation de la zone de lésions selon la MMC par rapport au traitement simulé était de -0,82 mm² (-21 % ; IC à 95 % : -1,11 à -0,54 ; P < 0,0001) pour les yeux recevant du pegcétacoplan mensuel et de -0,69 mm² (-17 % ; IC à 95 % : -0,97 à -0,40 ; P < 0,0001) pour les yeux recevant du pegcétacoplan administré TDM. La réduction la plus importante a été observée dans les régions parafovéales et périfovéales (pegcétacoplan mensuel par rapport au placebo : -26 % ; P < 0,0001 ; pegcétacoplan administré TDM par rapport au traitement simulé : -22 % ; P < 0,0001) plutôt que dans les régions sous-fovéales (pegcétacoplan mensuel par rapport au traitement simulé : -19 % ; P < 0,0001 ; pegcétacoplan TDM par rapport au traitement simulé : -16 % ; P = 0,0003). Une analyse a posteriori des caractéristiques de l’OCT en champ large a mis en évidence des différences détectables en matière d’EPR et d’atrophie de la rétine externe dès le 3ᵉ mois entre le pegcétacoplan et le traitement simulé, lesquelles ont persisté chaque mois jusqu’au 24ᵉ mois⁶⁵. Cependant, aucune différence significative n’a été observée entre les groupes traités et les groupes sous traitement simulé au niveau des critères d’évaluation fonctionnels — évolution de l’AV, vitesse de lecture maximale, score d’activité à distance du questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (25) et sensibilité maculaire — à 24 mois⁶⁴. Le pegcétacoplan a été généralement bien toléré, bien que plusieurs EI notables aient été observés. Une DMLAn d’apparition nouvelle a été signalée pour une proportion plus élevée d’yeux recevant du pegcétacoplan tous les mois (OAKS n = 24 [11,3 %], 25 événements ; DERBY n = 27 [13,1 %], 30 événements) et TDM (OAKS n = 16 [7,6 %], 17 événements ; DERBY n = 12 [5,8 %], 12 événements) par rapport au traitement simulé (OAKS n = 4 [1,9  %], 4 événements ; DERBY n = 9 [4,4 %], 11 événements). Une inflammation intraoculaire a été signalée à un taux de 0,24 % par injection à 24 mois, la plupart des cas étant classés comme légers ou modérés⁶⁴. Les taux d’endophtalmie infectieuse par injection étaient de 0,05 % à 12 mois et de 0,03 % à 24 mois, ce qui est comparable à ceux observés avec d’autres traitements par injection intravitréenne⁵⁷⁺⁶⁶. Les EI oculaires graves survenus sous traitement étaient peu fréquents, avec 5 cas (2,3 %), 4 cas (1,9 %) et 1 cas (0,5 %) dans l’étude OAKS, et 4 cas (1,9 %), 2 cas (1,0 %) et 2 cas (1,0 %) dans l’étude DERBY, pour les yeux recevant respectivement du pegcétacoplan mensuellement, du pegcétacoplan TDM et un traitement simulé⁶⁴. Parmi ceux-ci figuraient des cas d’endophtalmie (3 yeux [1,4 %] dans le groupe pegcétacoplan TDM dans l’étude OAKS et 2 yeux [0,9 %] dans le groupe pegcétacoplan mensuellement dans l’étude OAKS) et une neuropathie optique ischémique (2 yeux [0,9 %] dans le groupe « pegcétacoplan mensuellement » dans l’étude OAKS et 1 œil [0,5 %] dans le groupe pegcétacoplan mensuellement dans l’étude DERBY). La prolongation ouverte de 12 mois de l’étude GALE, menée dans le prolongement des études OAKS et DERBY, a fourni des données portant sur 36 mois de traitement par le pegcétacoplan⁶⁷. L’efficacité correspondait aux résultats des études OAKS et DERBY ; c’est-à-dire une réduction accrue de la croissance globale des lésions d’AG dans le groupe pegcetacoplan mensuel (-25 %, -1,49 mm²) et dans le groupe d’administration TDM (-20 %, -1,21  mm²) par rapport au traitement simulé, avec une réduction plus marquée dans les régions non sous-fovéales⁶⁷. L’analyse microperimétrique a révélé une réduction de 18 % (P = 0,0156) du nombre de nouveaux points scotomateux dans le groupe sous pegcétacoplan mensuellement par rapport au traitement simulé, tandis que le groupe traité TDM n’a pas atteint de diminution statistiquement significative (12 % ; P = 0,1233).

 

Un rapport post-commercialisation du Comité de recherche et de sécurité thérapeutique de l’American Society of Retina Specialists a confirmé une vasculite rétinienne pour 14 yeux de 13 patients, survenant dans un délai médian de 10,5 jours (intervalle : 8 à 23) après le début du traitement par pegcétacoplan⁶⁸. L’AV a diminué de plus de 15 lettres ETDRS pour 8 yeux (57,1 %), de plus de 30 lettres pour 6 yeux (42,9 %), et 2 yeux (14,3 %) ont nécessité une énucléation. Au total, 12 yeux (85,7 %) ont présenté une vitrite, 6 yeux (42,9 %) ont développé une néovascularisation, et les 11 cas de vasculite rétinienne pouvant être évalués concernaient tous les veines rétiniennes.

 

Synthèse des données

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Le pegcétacoplan et l’ACP ont montré une réduction statistiquement significative de la croissance des lésions de l’AG par rapport au traitement simulé, bien qu’aucun des deux n’ait démontré d’amélioration significative de la fonction visuelle à 24 mois. Le pegcétacoplan semblait associé à un spectre plus large d’EI oculaires que l’ACP, notamment des taux plus élevés de vasculite rétinienne. Une étude utilisant des comparaisons indirectes ajustées par appariement entre les essais OAKS, DERBY et GATHER2 a montré que le pegcétacoplan administré mensuellement entraînait une croissance des lésions significativement moindre que l’ACP administré mensuellement (-0,589 mm² ; -30 % ; IC à 95 % : -1,164 à -0,015 ; P = 0,04)⁶⁹. Une réduction numériquement plus importante de la taille des lésions (-0,415 mm² ; -21 % ; IC à 95 % : -1,130 à 0,300 ; P = 0,25) a été observée avec le pegcétacoplan administré TDM par rapport à l’ACP administré mensuellement, ce qui suggère que le pegcétacoplan TDM pourrait être plus adapté pour alléger la charge thérapeutique des patients et de leurs aidants. Cependant, cette analyse s’est appuyée sur un échantillon plus restreint, afin de compenser les différences initiales entre les essais, ce qui pourrait limiter la généralisation de ses résultats à l’ensemble de la population de patients atteints d’AG.

 

Une étude observationnelle comparative en conditions réelles portant sur le pegcétacoplan (n = 52) et l’ACP (n = 60) n’a révélé aucune différence significative entre les interventions pour aucun des critères d’efficacité sur 12 mois, y compris l’évolution de l’acuité visuelle par rapport à la valeur initiale (pegcétacoplan : -0,09 logarithme de l’angle minimal de résolution (logMAR) [IC à 95 % : -0,13 à -0,05] ; ACP : -0,10 logMAR [IC à 95 % : -0,16 à -0,04]  ; P = 0,57) et l’évolution de la taille des lésions de l’AG par rapport à la valeur initiale (P = 0,61)⁷⁰. Aucune différence significative n’a été observée quant à l’incidence de la néovascularisation maculaire (pegcétacoplan : 4 événements [7,7 %], ACP : 7 événements [11,7 %] ; P = 0,66). Aucun cas de vasculite rétinienne, de vitrite, d’endophtalmie ou d’hémorragie vitréenne n’a été observé chez les participants. Il convient de noter que le groupe pegcétacoplan a reçu un nombre nettement inférieur d’injections inhibant le complément (5,96 contre 9,05 pour l’ACP ; P < 0,01), différence qui persistait lorsque l’on incluait les injections d’anti-facteur de croissance endothélial vasculaire (6,31 pour le pegcétacoplan contre 9,58 pour l’ACP ; P < 0,01). En somme, la comparaison des profils de sécurité de ces deux médicaments nécessite des essais cliniques à grande échelle.

 

Le décalage entre l’amélioration anatomique et l’absence de bénéfice fonctionnel encore perceptible soulève des questions quant à la pertinence clinique du ralentissement de l’AG sans amélioration fonctionnelle. Une hypothèse pour expliquer cet écart est que la localisation des lésions de l’AG pourrait avoir plus d’importance que leur taille seule⁷¹. Des données longitudinales à long terme seront nécessaires pour déterminer si l’inhibition de la croissance des lésions conduit finalement à une préservation significative de l’AV.

 

Thérapies émergentes

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Plusieurs traitements de l’AG sont actuellement en cours de développement clinique. Outre le C3 et le C5, d’autres composants du système du complément pourraient servir de cibles thérapeutiques, afin de prévenir la cascade du complément qui conduit à la mort cellulaire dans l’AG. Les facteurs B, D, H et I du complément, ainsi que le complexe d’attaque membranaire, ont tous été étudiés en tant que cibles potentielles⁷². À ce jour, la plupart de ces recherches se sont révélées infructueuses, notamment celles portant sur les oligonucléotides antisens ciblant les facteurs B (sefaxersen)⁷³, D (lampalizumab)⁷⁴, H (GEM103)⁷⁵ et I (GT005) du complément⁷⁴. Le JNJ-81201887 est un vecteur viral adéno-associé expérimental qui délivre le CD59 par injection intravitréenne, afin d’inhiber la formation du complexe d’attaque membranaire et de réduire les lésions et la mort cellulaires. Après avoir démontré un profil de sécurité acceptable lors d’un essai de phase I, il fait actuellement l’objet d’un essai de phase II dont l’achèvement est prévu d’ici fin 2026⁷⁶⁻⁷⁷. Le pozelimab, un anticorps monoclonal inhibiteur du C5 approuvé aux États-Unis pour le traitement de l’entéropathie avec perte de protéines due à un déficit en CD55, fait actuellement l’objet d’une évaluation sous forme d’injection sous-cutanée dans l’essai de phase III SIENNA (achèvement prévu en mai 2032) et sous forme d’injection intravitréenne dans l’étude de phase I VIENNA (achèvement prévu en juillet 2028)⁷⁸⁻⁷⁹.

 

Certaines thérapies neuroprotectrices ont également fait l’objet d’études. L’ONL1204, un inhibiteur de l’apoptose ciblant le récepteur Fas par injection intravitréenne, pourrait prévenir l’inflammation et la mort des cellules rétiniennes⁸⁰. Lors d’un essai de phase Ib (N = 28), l’ONL1204 a présenté un profil de sécurité favorable à court terme et a ralenti la progression des lésions de l’AG sur une période de 6 mois⁸¹. Une étude de phase II est en cours. Son achèvement est prévu en 2028⁸².

 

Les modulateurs du cycle visuel, qui ralentissent les réactions biochimiques dans l’œil, pourraient s’avérer utiles dans le traitement de l’AG en réduisant le taux d’accumulation de métabolites toxiques. Le tinlarebant, un comprimé oral à prise unique quotidienne qui inhibe le complexe protéine de liaison au rétinol 4–rétinol, fait actuellement l’objet d’une étude dans le cadre de l’essai de phase III PHOENIX consacré à l’AG, dont l’achèvement est prévu en août 2027⁸³.

 

La photobiomodulation pourrait améliorer la fonction mitochondriale et renforcer la respiration cellulaire en exposant la rétine à une lumière de faible intensité. L’essai LIGHTSITE III (N = 148 yeux), portant sur des yeux atteints de DMLA sèche sans atteinte centrale associée à une AG, a mis en évidence une différence significative dans la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) entre le système d’administration de lumière Valeda (VLDS) et le traitement simulé (différence intergroupe de 2,4 lettres ; IC à 95 % : 0,1 à 4,7 ; P = 0,02), et moins de patients traités par le VLDS ont développé une AG (1,1 %, n = 1) par rapport au groupe témoin (10,0 %, n = 5 ; P = 0,024)⁸⁴. Le VLDS est autorisé chez les patients atteints de DMLA sèche sans AG touchant la zone centrale⁸⁵.

 

En remplaçant les cellules endothéliales rétiniennes (CER) endommagées, les thérapies à base de cellules souches allogéniques administrées par implantation chirurgicale sous-rétinienne pourraient restaurer la fonction visuelle. L’ASP7317, une thérapie cellulaire à base de cellules de l’EPR dérivées de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh), fait actuellement l’objet d’un essai de phase I⁸⁶. OpRegen, une thérapie similaire dérivée de CSEh, a démontré une stabilisation significative de la maladie et même une certaine amélioration fonctionnelle lors d’une étude clinique de phase I/IIa ; un essai de phase II devrait s’achever d’ici 2031⁸⁷⁻⁸⁸.

 

Conclusion​

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L’AG est une manifestation progressive de la DMLA avancée, résultant d’interactions complexes entre un dérèglement du complément, l’inflammation, le stress oxydatif et une prédisposition génétique. Les inhibiteurs du complément, notamment le pegcétacoplan et l’ACP, constituent une avancée importante en ralentissant la progression des lésions de l’AG, bien que des bénéfices fonctionnels significatifs n’aient pas encore été démontrés. De futurs traitements ciblant les voies du complément, la neuroprotection, la modulation du cycle visuel et le remplacement des cellules rétiniennes pourraient améliorer encore la prise en charge et, à terme, contribuer à préserver une fonction visuelle significative chez les patients atteints d’AG.

 

M. Gou est un doctorant en médecine à la Faculté de médecine Temerty de l’Université de Toronto, à Toronto, en Ontario.

Le Dʳ Tao est un médecin résident au Département d’ophtalmologie et des sciences de la vision de l’Université de Toronto, à Toronto, en Ontario.

Le Dʳ Popovic est un spécialiste de la rétine à l’hôpital St. Michael’s et au Kensington Vision and Research Centre, à Toronto, en Ontario.

 

Conflits d’intérêts : Le Dʳ Popovic déclare être consultant ou membre d’un comité consultatif pour Astellas, Bayer, Roche et Sandoz, et bénéficier d’un soutien financier (versé à son établissement) de la part de Bayer, de Fighting Blindness Canada et de la Fondation PSI. M. Gou et le Dr Tao ont déclaré n’avoir aucune information à divulguer concernant le contenu de ce numéro.

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RÉFÉRENCES

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