Mise à jour sur la dégénérescence maculaire liée à l’âge –
Partie 2 : Stratégies thérapeutiques actuelles et futures

 

Par DAVID TRI TA KIM, M.D., FRCSC, et ALAN RICHARD BERGER, M.D., FRCSC

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une des principales causes de perte de vision chez les patients âgés, surtout dans les pays occidentaux. Le nombre de patients atteints de cette maladie devrait augmenter à mesure que la population vieillit. L’édition précédente de Ophtalmologie – Conférences scientifiques examinait les options actuelles et futures en matière de diagnostic. Le présent numéro décrit les traitements fondés sur des données probantes pour la DMLA de formes sèche et humide et examine les options qui s’annoncent prometteuses dans les études cliniques.

 

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) se situe parmi les causes les plus fréquentes de cécité dans les pays occidentaux et elle est la quatrième cause la plus fréquente dans le monde¹⁻⁵. De nouveaux tests diagnostiques récemment ajoutés à ceux déjà existants, tels que la tomographie par cohérence optique avec une source à balayage spectral (SS-OCT) et l’OCT-angiographie (OCT-A), ont amélioré les options rapides, précises et non invasives utilisées pour identifier la DMLA de formes sèche et humide. Des progrès continuent également d’être réalisés dans les options thérapeutiques disponibles pour la DMLA sèche et humide.

 

Traitements actuels de la DMLA sèche

 

L’étude AREDS (Age-related Eye Disease Study) fournit des données sur l’histoire naturelle de la maladie sur une période de 5 ans⁶. Les patients atteints de DMLA précoce présentaient un risque de 1,3 % de progression vers une DMLA avancée – c’est-à-dire conduisant à une atrophie géographique (AG) fovéale ou à une néovascularisation choroïdienne (NVC) – à 5 ans. Le taux de progression à 5 ans était de 18 % parmi les patients atteints de DMLA intermédiaire, définie comme des drusen intermédiaires extensifs, ≥ 1 grand drusen ou une AG non fovéale. Dans ce groupe de DMLA intermédiaire, la probabilité d’une progression chez les patients présentant ≥ 1 grand drusen dans chaque œil ou une AG non fovéale dans au moins 1 œil était 4,5 plus élevée que chez les patients n’ayant aucune de ces caractéristiques (27 % versus 6 %). Enfin, chez les patients présentant une DMLA avancée unilatérale, le risque de progression vers une DMLA avancée dans l’autre œil était de 43 % à 5 ans.

 

L’étude AREDS a démontré qu’une supplémentation en micronutriments comprenant 500 mg de vitamine C, 400 UI de vitamine E, 15 mg de â-carotène, 80 mg d’oxyde de zinc et 2 mg d’oxyde cuprique réduisait la progression vers une DMLA avancée chez les patients atteints de DMLA intermédiaire ou de DMLA avancée unilatérale⁶. Aucun bénéfice n’a été observé chez les patients qui n’étaient pas atteints de DMLA ou qui étaient atteints de DMLA précoce. Des rapports indiquent des réponses défavorables possibles aux micronutriments, selon le facteur H du complément (FHC) ou les génotypes ARMS2 (Age-related maculopathy susceptibility 2). Cependant, il s’agissait d’analyses a posteriori⁷⁻¹⁰. L’American Academy of Ophthalmology, dans son modèle de pratique privilégiée pour la DMLA (dernière mise à jour en 2019), ne recommande pas d’effectuer des tests génétiques aux patients pour qui la prescription de micronutriments aux patients est envisagée¹¹.

 

L’étude AREDS2 a démontré que l’ajout de lutéine/zéaxanthine (10 mg/2 mg) et/ou l’ajout d’acides gras polyinsaturés à longue chaîne de la série Ω-3 (acide eicosapentaénoïque [EPA] 650 mg et acide docosahexaénoïque [DHA] 350 mg) n’a offert aucun bénéfice additionnel dans la réduction du risque de progression vers une DMLA avancée comparativement à la préparation originale d’AREDS¹². Des analyses secondaires ont indiqué que l’association lutéine/zéaxanthine pourrait remplacer le â-carotène, qui était associé à un risque accru de cancer du poumon chez les anciens fumeurs, et la dose de zinc pourrait être réduite à 25 mg sans affecter l’efficacité de la préparation¹².

 

Étant donné que la plupart des patients atteints de DMLA précoce et intermédiaire sont asymptomatiques, il est important d’effectuer des tests de dépistage de la maladie chez  tous les patients âgés de 50 ans ou plus. Ainsi, un examen ophtalmologique avec dilatation des pupilles devrait être effectué pour rechercher des drusen ou des changements au niveau de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). La tomographie par cohérence optique (OCT) peut être utile si l’on soupçonne une DMLA humide. On peut avoir recours à l’angiographie à la fluorescéine intraveineuse (IVFA) et/ou à l’OCT- angiographie (OCT-A) pour confirmer la NVC. Chez les patients qui ne sont pas atteints de DMLA ou qui sont atteints de DMLA précoce, une simple surveillance est suffisante. Chez ces patients, il n’a pas été démontré qu’une supplémentation en micronutriments ralentit la progression vers une DMLA intermédiaire ou avancée6. Il est raisonnable d’évaluer ces patients chaque année, étant donné que chez un tiers des patients atteints de DMLA précoce, la maladie évoluera vers une DMLA intermédiaire dans un délai de 5 ans6.

 

Les patients atteints de DMLA intermédiaire ou de DMLA avancée unilatérale devraient prendre les suppléments préconisés dans l’étude AREDS. Chez ces patients, un suivi régulier devrait être effectué pour dépister une NVC, permettant ainsi d’administrer un inhibiteur du facteur de croissance endothéliale vasculaire (anti-VEGF) de façon précoce. Les fumeurs et les anciens fumeurs doivent être avertis qu’ils doivent éviter les préparations à base de â-carotène, étant donné le risque de cancer du poumon.

 

Chez les patients atteints de DMLA bilatérale, une supplémentation devrait être envisagée si l’acuité visuelle (AV) est au moins 20/100 dans un œil en présence d’une NVC6. Cependant,  si le patient reçoit un traitement dans les deux yeux par des anti-VEGF, le rôle de la supplémentation en micronutriments est inconnu, étant donné que ces agents n’étaient pas disponibles dans les études AREDS et AREDS2 lorsqu’elles ont été conçues.

 

Les patients atteints de DMLA sèche présentant une déficience visuelle, que ce soit à cause d’une AG fovéale, d’une AG non fovéale, d’une atrophie non géographique ou d’un décollement de l’épithélium pigmentaire drusénoïde, doivent être orientés vers une réadaptation en basse vision. Une liste complète des options en basse vision dépasse la portée de cet article, mais inclut les services et les appareils qui aident les patients à optimiser leur fonction visuelle restante. Dans une étude clinique prospective multicentrique ouverte auprès de 217 patients, les télescopes miniatures implantables ont augmenté la vision de loin et de près de 3 lignes dans 53 % des yeux ayant reçu le dispositif vs 10 % des yeux controlatéraux, qui ont été utilisés comme témoins¹³. Les limites potentielles incluent un risque de 5 % de perte d’AV de 2 lignes en vision de loin ou de près, la mort de 25 % des cellules endothéliales à 1 an, des difficultés à voir la rétine périphérique et l’absence de groupe témoin pour contrôler l’effet de la réadaptation intensive. Ce dispositif a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine et par Santé Canada et le premier diapositif a été implanté au Canada en février 2019.

 

Traitements futurs de la DMLA sèche

 

Les traitements futurs de la DMLA sèche incluent des thérapies qui ralentiront la progression de l’AG. Les cibles potentielles incluent les dépôts et le métabolisme lipidiques, l’inflammation par la cascade du complément et l’autophagie.

 

Le lampalizumab, un fragment d’anticorps monoclonal anti-facteur D impliqué dans la cascade du complément, inhibe ­l’activation et l’amplification de la voie alterne du complément. Il a démontré un bénéfice dans l’étude de phase 2. Cependant, le critère principal qui était la réduction de l’extension de l’AG n’a pas été satisfait dans deux études de phase 3, SPECTRI et CHROMA¹⁴⁻¹⁵.

 

Le chlorhydrate d’émixustat, qui inhibe une isomérase du cycle visuel afin de réduire la concentration de toxines de la vitamine A, telles que le N-rétinylidène-N-rétinyléthanolamine (A2E), a également montré des résultats prometteurs durant la phase 2, mais il n’a pas été démontré qu’il réduisait le taux de croissance de l’AG chez les patients atteints de DMLA comparativement au placebo dans SEATTLE, une étude de phases 2b/3¹⁶.

 

D’autres médicaments, tels que les inhibiteurs du complément, les médicaments ciblant les mitochondries, les médicaments inhibant le cycle visuel et les médicaments anti-amyloïdes, font actuellement l’objet d’études, mais ils sont au stade initial de développement. La thérapie cellulaire, qui est présentement à ses débuts, pourrait théoriquement permettre le remplacement des cellules rétiniennes lésées par des cellules fonctionnelles, afin de rétablir la vision.

 

Le laser nanoseconde (LNS) utilisé sous les seuils, a été étudié dans l’étude LEAD d’une durée de 36 mois, où 292 patients présentant de grands drusen bilatéraux sans signes d’atrophie à l’OCT ont été répartis au hasard pour recevoir, soit : un traitement de régénération de la rétine (2RT), un traitement par le LNS ou une intervention placebo. Le critère principal était le développement d’une DMLA tardive, telle que définie par l’imagerie multimodale. Dans l’ensemble, le LNS n’a pas ralenti la progression vers une DMLA tardive. Cependant, une analyse a posteriori a révélé que la présence de pseudodrusen réticulaires modifiait cet effet de façon significative¹⁷. On a noté chez les 70 patients présentant des pseudodrusen réticulaires une tendance à des taux de progression accrus (rapport de risque [HR] ajusté, 2,56; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,80–8,18; P = 0,112), alors que chez les 222 patients ne présentant pas de pseudodrusen réticulaires, on a noté une diminution des taux de progression statistiquement significative (HR ajusté, 0,23; IC à 95 %, 0,09–0,59; P = 0,002). Bien qu’un plus grand nombre d’études soit nécessaire, le LNS pourrait être une option pour les patients atteints de DMLA intermédiaire sans pseudodrusen réticulaire.

 

Traitements actuels de la DMLA humide

 

Historiquement, la photocoagulation au laser et la thérapie photodynamique étaient les traitements de référence de la DMLA humide. Aucun de ces traitements n’a offert une bonne amélioration visuelle, ces thérapies étant raisonnablement efficaces pour stabiliser les lésions et retarder la progression vers une perte sévère de vision. L’ère des médicaments intravitréens anti-angiogéniques a amélioré de façon spectaculaire le pronostic des patients atteints de DMLA humide.

 

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui inhibe sélectivement tous les isoformes du VEGF-A. Il a été initialement approuvé pour le cancer du côlon métastatique et son utilisation pour la DMLA est hors étiquette. De multiples essais cliniques prospectifs randomisés comprenant des échantillons de grande taille de patients confirment l’efficacité du bévacizumab pour traiter la DMLA humide¹⁸⁻²². Le ranibizumab est un fragment Fab recombinant anti-VEGF-A humanisé qui inhibe tous les isoformes actifs du VEGF-A. Les deux études de référence MARINA et ANCHOR ont démontré qu’un traitement mensuel produisait une amélioration significative de l’AV²³⁻²⁴. L’aflibercept est une protéine de fusion soluble qui en plus d’inhiber le VEGF-A comme le bévacizumab et le ranibizumab, inhibe également le VEGF-B et le facteur de croissance placentaire (PlGF). Les études VIEW-1 et VIEW-2 ont démontré qu’après 3 doses d’attaque mensuelles, les injections intravitréennes toutes les 8 semaines (q8s) étaient équivalentes aux injections d’aflibercept toutes les 4 semaines de même qu’elles étaient équivalentes aux injections de ranibizumab toutes les 4 semaines²⁵.

 

Les injections mensuelles de ces médicaments ont produit des résultats visuels optimaux dans les études mentionnées ci-dessus²⁶. Cependant, dans la vraie vie, les visites mensuelles représentent à long terme un lourd fardeau pour les patients et leurs aidants qui les accompagnent aux rendez-vous²⁷. Par conséquent, des stratégies thérapeutiques différentes telles que des traitements administrés selon les besoins (pro re nata [PRN]) ou selon un protocole traiter et prolonger (« treat-and-extend » [TAE]) ont été élaborées. Dans le protocole PRN, les patients sont évalués à tous les mois mais ne reçoivent un traitement qu’en présence de certains critères tels qu’une vision réduite, l’apparition de liquide ou une hémorragie à l’examen ou à l’OCT. Dans le protocole TAE, les patients sont traités à chaque visite. Cependant, l’intervalle entre les visites est progressivement allongé si la maladie est inactive, alors qu’il est raccourci si la maladie est active. Une méta-analyse comparant les protocoles PRN et TAE dans 42 études observationnelles (N=26 360 patients) a démontré de meilleurs résultats visuels avec le protocole TAE (variation moyenne de l’AV à 1, 2 et 3 ans de +8,8, +6,7 et +5,4 lettres ETDRS [Early Treatment Diabetic Retinopathy Study], respectivement, comparativement à +3,5, +1,3 et -1,9 lettres ETDRS, respectivement, pour le protocole PRN) et un plus grand nombre d’injections (6,9 comparativement à 4,7) mais moins de visites (7,6 vs 9,2) durant la première année²⁸. D’importantes études prospectives, incluant l’étude prospective multicentrique randomisée CANTREAT réalisée au Canada, ont démontré que l’efficacité du ranibizumab administré selon un protocole TAE est non inférieur au ranibizumab administré mensuellement²⁹⁻³¹. Par conséquent, les protocoles d’injection TAE ont eu la même efficacité que les injections mensuelles dans la DMLA humide.

 

L’anti-VEGF le plus récent est le brolucizumab, un fragment d’anticorps à chaîne unique de petite taille qui inhibe les isoformes du VEGF-A. Dans les études de phase 3 HAWK et HARRIER³², après un traitement d’attaque de 3 injections mensuelles de brolucizumab, les doses de 3 mg et 6 mg q12s (ajustées à q8s si la maladie était active) se sont révélées non inférieures à l’aflibercept en termes de variation moyenne de la meilleure AV corrigée par rapport à la valeur initiale. Plus de 50 % des patients recevant le brolucizumab 6 mg ont continué leur traitement à une posologie q12s uniquement jusqu’à la semaine 48 et plus de 75 % de ces patients ont obtenu des résultats positifs en poursuivant leur traitement avec succès toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 96. Les résultats anatomiques dans les groupes recevant le brolucizumab étaient plus favorables que dans le groupe recevant l’aflibercept. On a noté notamment une réduction statistiquement supérieure de l’épaisseur du sous-champ central comparativement à l’aflibercept durant les phases de comparaison directe et de traitement d’entretien appariées (semaine 48) et un nombre significativement moins élevé de patients ont présenté du liquide intra-rétinien ou sous-rétinien à la semaine 48. L’utilisation du brolucizumab offre la possibilité de plus longs intervalles entre les injections  avec un moins grand nombre d’injections totales, ce qui réduit le fardeau du traitement pour les patients et les spécialistes de la rétine. Le brolucizumab a été approuvé par Santé Canada en mars 2020 et est également disponible aux États-Unis (É.-U.), en Europe, au Royaume-Uni, au Japon, en Corée du Sud et en Australie³³⁻³⁶. Aux É.-U. où le brolucizumab a été approuvé en octobre 2019, il y a eu des rapports de cas d’occlusion artérielle rétinienne, de vasculite rétinienne et/ou d’occlusion vasculaire rétinienne ou de perte sévère de vision. Novartis a terminé son examen des rapports de cas de manque d’innocuité établis après la commercialisation du produit. Se fondant sur une évaluation interne et sur celle du Comité d’examen de l’innocuité, Novartis a confirmé un signalement d’événements indésirables rares - la vasculite rétinienne et/ou l’occlusion vasculaire rétinienne - susceptibles de provoquer une perte importante de vision. Ces événements se sont généralement produits en présence d’une inflammation intraoculaire (IIO). Sur la base de cette évaluation, Novartis a initié une mise à jour des données d’innocuité contenues dans les informations concernant les modalités de prescription (https://www.brolucizumab.info). Les informations concernant les modalités de prescription ont été révisées aux É.-U., en Australie et au Japon et les révisions ont été approuvées dans d’autres pays, incluant le Canada. Le comité d’examen de l’innocuité indépendant devrait publier son évaluation indépendante dans une revue révisée par les paires au cours des prochains mois. 

 

Les problèmes d’innocuité notés avec les injections d’anti-VEGF incluent les événements indésirables ophtalmologiques plus courants mais moins graves, tels que l’hémorragie sous-conjonctivale, les corps flottants, l’irritation de la surface oculaire due à l’utilisation d’antiseptique ou des événements rares mais potentiellement graves, tels que l’endophtalmie, une déchirure rétinienne ou un décollement de rétine, une hémorragie du vitré et une inflammation stérile. Les anti-VEGF peuvent également entraîner des événements indésirables systémiques, étant donné que ces médicaments peuvent passer dans la circulation générale et inhiber les fonctions du VEGF, telles que la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les régions ischémiques du cœur et du cerveau. Bien que les événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires aient été surveillés dans de nombreuses études importantes, leur faible incidence ne permet pas de tirer des conclusions définitives. Cependant, il est important pour l’ophtalmologiste de discuter de ces risques avec les patients, en particulier avec ceux présentant des facteurs de risques vasculaires.

 

Les cas d’hémorragie sous-maculaire peuvent être traités par des anti-VEGF en monothérapie ou en ajoutant une injection intravitréenne d’activateur tissulaire du plasminogène et une injection d’une bulle de gaz et un positionnement face vers le sol pour permettre un déplacement du sang ou une vitrectomie par la pars plana avec une injection sous-rétinienne d’activateur tissulaire du plasminogène (Figure 1)³⁷⁻⁴¹. Actuellement, il n’existe pas d’études prospectives pour démontrer la supériorité de l’une de ces options.

Figure 1. Injection d’un activateur du plasminogène tissulaire sous-rétinien (tPA) dans un œil présentant une hémorragie sous-maculaire massive.

A. Vitrectomie par la pars plana.

B. Implantation d’une canule 39 G.

C. La canule perce la rétine et permet d’injecter un tPA dans l’espace sous-rétinien.

D. L’ampoule sous-rétinienne de tPA s’étend au-delà des limites de l’hémorragie sous-maculaire.

L’éducation des patients est une part importante de la prise en charge de la DMLA. Les patients doivent être informés de vérifier régulièrement la vision centrale monoculaire et de communiquer rapidement avec leur ophtalmologiste s’ils remarquent qu’ils présentent un risque. De plus, les patients doivent être informés que bien que la DMLA puisse affecter sévèrement leur vision centrale, la cécité totale est rare. Enfin, les patients doivent être rassurés sur le fait que la lecture et d’autres occupations visuelles habituelles n’affecteront pas leur vision et par conséquent, ils devraient être encouragés à  pratiquer les activités visuelles qui leur procurent du plaisir.

 

L’orientation vers des services de réadaptation basse vision, tels pour la DMLA sèche de stade terminal, est importante pour permettre aux patients d’utiliser leur vision restante de façon optimale.

 

Traitements futurs de la DMLA humide

 

Plusieurs nouveaux médicaments administrés par voie intravitréenne font actuellement l’objet de recherches pour le traitement de la DMLA humide.

 

L’abicipar pégol est une protéine de répétition ankyrine synthétique (DARPin®). Par opposition aux anticorps, ces plus petites molécules offrent une meilleure pénétration tissulaire, ont une grande stabilité thermique, ont une faible immunogénicité due à l’absence de la portion d’anticorps Fc et sont relativement faciles à produire. Durant les études de phase 3, CEDAR et SEQUOIA, les patients ont été répartis au hasard pour soit 3 doses d’attaque mensuelles d’abicipar suivies de 2 mg q8s, 2 doses d’attaque mensuelles d’abicipar suivies de 2 mg q12s ou le ranibizumab 0,5 mg q4s⁴². Les deux groupes recevant l’abicipar ont montré que ce médicament était non inférieur au ranibizumab. Le critère principal était le pourcentage de vision stable telle que définie par une perte de moins de 15 lettres ETDRS, et il était de 94,6 %, 91,3 % et 96,0 % dans l’étude CEDAR et de 91,7 %, 91,2 % et 95,5 % dans l’étude SEQUOIA. La variation moyenne de la vision était un critère secondaire et elle était de +8,3, +7,3 et +8,3 lettres ETDRS, respectivement, dans l’étude SEQUOIA et de +6,7, +5,6 et +8,5 dans l’étude  CEDAR. Dans les groupes recevant l’abicipar, les taux d’événements ophtalmologiques indésirables étaient plus élevés (15 % vs 0,3 % pour ranibizumab), ceux-ci étant principalement une IIO, la plupart des épisodes étant classés comme légers ou modérés, 80 % répondant aux stéroïdes topiques. Un procédé de fabrication modifié a été évalué durant l’étude MAPLE de phase 2 comprenant 123 patients atteints de DMLAn⁴³. L’incidence de l’IIO était de 8,9 % et dans 1,6 % des cas, l’IIO était sévère, avec un cas rapporté respectivement d’iritis et un cas d’uvéite. Malgré cette réduction de l’incidence de l’IIO par rapport aux résultats obtenus durant la phase 3, la FDA a rejeté la demande d’Allergan, indiquant un rapport risque-bénéfice défavorable⁴⁴.

 

Le faricimab est un anticorps bispécifique anti-Ang-2 et anti-VEGF. L’Ang-2 interagit avec le VEGF pour promouvoir l’angiogenèse. L’Ang-2 joue également un rôle dans la composante inflammatoire de la DMLA⁴⁵. L’étude de phase 2 STAIRWAY a montré que le faricimab administré par injection toutes les 12 ou 16 semaines était equivalent au ranibizumab administré tous les mois⁴⁶. Les études globales de phase 3 LUCERNE et TENAYA sont en cours⁴⁷⁻⁴⁸.

 

Le conbercept est une protéine de fusion recombinante associant le 2e domaine immunoglobuline (Ig) du VEGFR-1 et le 3e et 4e domaine immunoglobuline du VEGFR-2 à un fragment constant d’IgG1 humaine. Les VEGFR1 et VEGFR2 sont tous deux des récepteurs à activité tyrosine kinase étroitement liés qui jouent un rôle dans l’angiogenèse⁴⁹. À l’instar de l’aflibercept, le conbercept inhibe le VEGF-A, le VEGF-B et le PlGF. On suppose qu’il a une capacité de liaison supérieure et une plus longue demi-vie et il est approuvé en Chine depuis 2013. L’étude PHOENIX a réparti a hasard 125 patients selon un rapport de 2:1 pour recevoir 3 doses d’attaque tous les mois suivies de doses tous les 3 mois ou pour recevoir 3 injections placebo, suivies de 3 doses d’attaque tous les mois, puis tous les 3 mois⁵⁰. La variation moyenne de la MAVC à 3 mois (critère principal) s’est significativement améliorée dans le groupe ayant reçu le conbercept immédiatement comparativement au groupe l’ayant reçu de façon retardée, à qui on avait administré jusqu’à présent des injections placebo (+9,20 lettres ETDRS vs +2,02 lettres; P < 0,001). À 52 semaines, le groupe à qui on a administré le conbercept immédiatement a gagné 9,98 lettres comparativement à 8,81 lettres dans le groupe l’ayant reçu de façon retardée (P = 0,64). PANDA-1 et PANDA-2 sont deux études cliniques internationales en cours comparant le conbercept 0,5 mg q8s et 1 mg q12s avec l’aflibercept 2 mg q8s selon un rapport de 1:1:1⁵¹⁻⁵².

 

Plusieurs compagnies s’efforcent de mettre au point une méthode d’administration pour la libération lente des anti-VEGF, afin de réduire le nombre d’injections. Le système de diffusion assurant un relargage contrôlé (« port delivery systems » [PDS]) implique l’implantation chirurgicale d’un dispositif qui permettrait la diffusion lente d’un médicament dans le temps. Ce dispositif pourrait ensuite être rempli à nouveau en clinique de façon similaire aux techniques d’injection intravitréenne actuelles (Figure 2). Les avantages incluent un effet de plus longue durée ainsi qu’une suppression du VEGF plus constante. L’étude LADDER de phase 2 a démontré que le PDS utilisé avec le ranibizumab était associé à des bénéfices sur le plan visuel et anatomique similaires à ceux du ranibizumab intravitréen administré tous les mois, mais le nombre de traitements était réduit⁵³. Le délai jusqu’au remplissage à nouveau était de 9 à 15 mois, selon la concentration de médicament utilisé. Dans l’étude ARCHWAY de phase 3, 98,4 % des patients recevant le ranibizumab par PDS n’ont eu besoin d’un traitement additionnel qu’après une période de 6 mois⁵⁴.  Les résultats visuels étaient équivalents entre les groupes recevant le médicament par PDS ou par injection mensuelle. 

Figure 2. Remplissage du système PDS implanté

Reproduit avec la permission de Pieramici D. Retinal Physician. 2019;16 (mars):46-49. Copyright © 2020, PentaVision, Inc.
Tous droits réservés.

La thérapie génique anti-VEGF est une autre possibilité pour résoudre le problème de la durabilité de l’effet des injections intravitréennes anti-VEGF. Les virus ­adéno-associés (AAV) utilisés comme vecteurs conviennent bien à la thérapie génique, étant donné qu’ils ont une faible immunogénicité et pathogénicité. Ils peuvent induire une expression génique à long terme, permettant aux propres cellules du patient de produire des protéines ayant un effet thérapeutique, tel que l’inhibition de l’angiogenèse, réduisant ainsi le besoin d’injections régulières d’anti-VEGF. Une cible utilisée est la forme soluble sFLT1 (fms-like tyrosine kinase-1), également appelée VEGFR-1, un récepteur endothélial à activité tyrosine kinase qui est  à l’origine des effets angiogéniques du VEGF. Étant donné que le sFLT-1 n’a pas de domaines transmembranaires, il n’a pas de propriétés de transduction de signaux et agit par conséquent comme un antagoniste du VEGF. Dans une récente étude de phase 2a, 32 patients ont reçu des injections de ranibizumab initialement, à la semaine 4 et par la suite selon des critères préspécifiés⁵⁵⁻⁵⁶. À la semaine 1, 21 de ces patients ont également reçu une vitrectomie et une injection sous-rétinienne de rAAV.sFLT-1, qui est un AAV recombinant (rAAV) codant pour le sFLT-1. L’étude n’a révélé aucun effet oculaire ou systémique secondaire grave lié à la thérapie génique et a conclu que le rAAV.sFLT-1 est sans danger lorsqu’il est injecté dans l’espace sous-rétinien. La variation moyenne de la MAVC état de +1 lettre ETDRS pour le groupe rAAV.sFLT-1 comparativement à -5 lettres pour le groupe témoin. Il est important de noter que ces patients n’étaient pas naïfs au traitement, ayant reçu antérieurement une médiane de 9 injections, le potentiel de gains visuels était donc réduit. Le traitement rAAV.sFLT-1 semble être sûr et prometteur pour la DMLA, bien qu’un plus grand nombre d’études soit nécessaire. Au moment de la rédaction de cet article, de nombreuses études de phases 1 et 2 sont en cours, y compris au moins une concernant la DMLA sèche avec AG⁵⁷⁻⁶⁰.

 

La thérapie cellulaire utilisant des cellules souches est une autre voie prometteuse. Dans une étude récente de phase 1, une monocouche de cellules d’EPR issues de cellules souches embryonnaires humaines totalement différenciées sur une membrane basale synthétique a été implantée dans l’espace sous-rétinien d’un œil chez chacun des 2 patients atteints de DMLA exsudative sévère⁶¹. Les patients ont rapporté des gains de 29 et 21 lettres, respectivement, pendant une période de 12 mois.

 

Résumé

 

Les progrès actuels réalisés dans la précision et la rapidité des tests diagnostiques pour la DMLA sèche et humide ont favorisé le développement continu de thérapies sures et efficaces. Des thérapies visant à ralentir la progression de l’AG sont à l’étude et incluent des options prometteuses, telles que le laser nanoseconde utilisé sous les seuils. Pour la DMLA humide, le brolucizumab fait désormais partie des options anti-VEGF approuvées au Canada et l’abicipar et les systèmes de diffusion assurant un relargage contrôlé feront probablement bientôt partie de notre arsenal thérapeutique. La thérapie génique et la thérapie utilisant des cellules souches représentent une voie prometteuse, mais probablement dans un avenir plus lointain.
 

Références

 

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Divulgations: Le Dʳ Ta Kim a indiqué qu’il n’a aucune divulgation à faire en association avec le contenu de cette publication. Le Dʳ  Berger reçoit des honoraires et est un consultant pour Bayer Canada, Novartis Pharmaceuticals Canada, Allergan, et Roche Canada.

Le DʳTa Kim est un fellow en chirurgie vitréorétinienne à l’hôpital St. Michael à Toronto, Ontario. Le Dʳ Berger est un chirurgien universitaire spécialisé en chirurgie vitréo­rétinienne à l’hôpital St. Michael et vice-président du Département d’ophtalmologie de l’Université de Toronto et co-directeur du Toronto Retina Institute.

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